A sinopse revela vários pontos que serão tratados nessa temporada. Os eventos mostrados no filme Capitão América: Guerra Civil influenciarão diretamente o seriado. Confira a sinopse completa:

Depois da jornada do Diretor Phil Coulson (Clark Gregg) e do resto do time a outro planeta, eles trabalharam como nunca para por um fim na organização Hidra. Mal sabiam que iriam encontrar a ameaça mais mortal que já enfrentaram, um Inumano extremamente poderoso: a Colméia (Hive, no original), que possuiu o corpo de Grant Ward (Brett Dalton). A equipe foi capaz de impedir e matar a Colméia, derrubando a Hidra, mas eles ainda estão em luto pela morte do agente e Inumano, Lincoln Campbell (Luke Mitchell).

Com a Hidra desfeita e após os eventos do Acordo de Sokovia, a S.H.I.E.L.D. foi legalizada novamente e não precisa operar mais nas sombras. Como oficialmente Coulson está morto, a organização precisa encontrar um novo Diretor (será interpretado por Jason O'Mara) para assumir a liderança. Dessa forma, Coulson volta a atuar como um agente. Em parceria com Mack (Henry Simmons), eles tem a missão de localizar e capturar Daisy (Chloe Bennet). O novo diretor não tem nenhuma hesitação em parar Daisy pra valer. May (Ming-Na Wen) é encarregada de treinar novos agentes, enquanto Fitz (Iain De Caestecker) e Simmons (Elizabeth Henstridge) continuam em frente com seu relacionamento. Simmons recebe uma nova promoção como Conselheira Especial do Diretor em Ciências e Tecnologia e Fitz, assim como os outros membros do time, encontram problemas de confiança por ela ser a nova queridinha do Diretor.

Robbie Reyes, aka Motoqueiro Fantasma, (Gabriel Luna) encontrará Coulson e o time como um mecânico de ferro-velho. Robbie será um amigo ou inimigo da S.H.I.E.L.D. (assim como o resto do mundo)? Enquanto isso, Fitz descobre que Dr. Radcliffe (John Hannah) está terminando sua mais nova e secreta invenção.

Marvel’s Agents of S.H.I.E.L.D. retorna para a quarta temporada na emissora ABC em 20 de setembro.